甲状腺激素敏感性受损疾病概述

• 包含激素细胞转运缺陷、代谢减少和激素作用抵抗
• 由单基因缺陷介导，具不同甲状腺功能异常模式和多系统表型

甲状腺激素升高和促甲状腺激素未抑制的鉴别诊断

• 评估时考虑药物和并发疾病影响
• 排除实验室检测干扰后筛查罕见疾病
• 用动态内分泌测试、垂体成像和生长抑素受体配体试验区分 RTHβ 和促甲状腺素瘤
• 考虑药物和疾病的潜在影响
• 排除实验室检测干扰
• 动态内分泌试验、垂体成像和生长抑素受体配体试验有助于区分RTHβ和促甲状腺素瘤
• 排除干扰因素：排除潜在混杂因素和药物影响，确定患者临床甲状腺状态
• 检查检测干扰：与临床生物化学实验室合作，排除检测干扰
• 进一步检查：排除实验室检测假象后，使用其他检测提供诊断线索，区分RTHβ和促甲状腺激素分泌性垂体腺瘤（TSHoma）需多模式方法

甲状腺激素抵抗β（RTHβ）

诊断

• 甲状腺功能测试异常考虑诊断
• 甲状腺功能减退时 TSH 未正常伴高 FT4 怀疑诊断
• 测量一级亲属甲状腺功能测试
• 测序 THRB 基因确认诊断
• 识别 VUS 时检查与异常甲状腺功能测试的分离情况
• 无法确认 VUS 致病性时进行体内外评估
• 诊断后检测一级亲属
• 常规测序无突变时考虑下一代测序
• 考虑RTHβ诊断：甲状腺功能测试（TFTs）结果不一致，包括循环游离（或总）T4、游离（或总）T3升高，促甲状腺激素（TSH）未被抑制
• 怀疑RTHβ情况：甲状腺功能减退时TSH未正常化且游离甲状腺素（FT4）升高
• 测量一级亲属TFTs：疑似RTHβ时测量，异常结果增加RTHβ可能性
• 进行THRB测序：确诊真正甲状腺激素升高且TSH未被抑制的RTHβ病例
• 确定THRB变异致病性：测序发现意义不明变异（VUS）时，通过家系基因型 - 表型分离等方法确定
• 体内评估和功能研究：无法确定VUS致病性时，进行T3抑制试验和体外TRβ变异功能研究

管理

• 超声评估甲状腺和甲状腺肿
• 按标准管理甲状腺结节
• 评估抗甲状腺抗体
• 儿童评估生长发育
• 及时治疗耳鼻喉感染
• 诊断时进行听力测试
• 儿童进行神经心理评估
• 儿童考虑教育支持
• 成人评估骨密度和钙稳态标志物
• 评估心血管风险
• 进行代谢评估
• 监测代谢性脂肪性肝病风险
• 孕妇多学科管理
• 孕期监测胎儿参数
• 母体 FT4 超正常上限 150% 时考虑抗甲状腺药物治疗
• 甲状腺超声评估：诊断时及定期进行，由专业人员按分类标准评估
• 甲状腺结节管理：按标准实践管理
• 抗甲状腺抗体评估：诊断及随访中，甲状腺状态或症状改变时评估
• 儿童生长发育评估：由儿科内分泌专家评估
• 耳鼻喉感染治疗：及时治疗以避免并发症
• 听力检测：诊断时进行听力测定
• 神经心理评估：儿童患者进行评估以诊断注意缺陷多动障碍（ADHD）和认知缺陷
• 教育支持：儿童患者考虑提供教育支持以管理学习障碍和ADHD
• 成人骨密度监测：初始评估及后续监测骨密度和钙稳态标志物
• 心血管风险评估：30岁以上患者或有心脏症状体征的年轻患者进行评估并持续监测
• 代谢评估：诊断时进行，包括空腹血脂、血糖和糖化血红蛋白（HbA1c），并定期监测
• 肝脏疾病风险监测：监测代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）风险
• 孕期管理：多学科团队管理怀孕女性患者，监测胎儿参数，必要时考虑抗甲状腺药物治疗

治疗

• 无严重合并症避免抗甲状腺药物或甲状腺消融
• 严重情况进行甲状腺消融并补充左甲状腺素
• 定期监测合并症
• 用β受体阻滞剂或 TRIAC 控制甲状腺毒症症状
• 讨论后使用 TRIAC 并调整剂量
• 考虑心脏选择性β受体阻滞剂控制心律失常
• 房颤寻求心脏专家建议
• 诊断注意缺陷多动障碍并决定干预措施
• 左甲状腺素治疗时调整剂量并监测心脏功能
• 避免不必要治疗：无显著合并症时，避免抗甲状腺药物或甲状腺消融治疗
• 甲状腺消融限制：严重、无法控制或危及生命的甲状腺功能亢进等情况可进行消融，术后左甲状腺素治疗恢复甲状腺功能
• 合并症监测：定期监测合并症，如甲状腺自身免疫、快速性心律失常、低骨密度、血脂异常
• 症状控制：使用β - 阻滞剂或三碘甲状腺乙酸（TRIAC）控制甲状腺毒症症状和体征
• TRIAC治疗决策：与有经验的中心讨论后决定使用TRIAC治疗
• TRIAC给药：每日两次或三次给药，调整剂量控制症状和降低游离T4浓度
• 心律失常控制：考虑使用心脏选择性β - 阻滞剂控制心律失常
• 房颤管理：寻求心脏病专家建议管理房颤
• ADHD治疗：由神经精神科医生诊断并决定干预措施，可选择标准干预或TRIAC治疗
• 甲状腺功能减退治疗：合并RTHβ时，调整左甲状腺素剂量，监测心脏功能避免过度治疗

代谢表现

• 肝脏TRβ表达对激素作用的抵抗介导血清SHBG正常、混合性血脂异常和肝脏脂肪增加
• 肌肉或肝脏胰岛素抵抗在代谢表现中的作用未明确
• 不良心血管结局的原因未知

神经和视听表型

• 神经认知表现：焦虑、睡眠障碍、注意力缺陷多动障碍等
• 听力损失：传导性缺陷和耳蜗功能障碍
• 色觉异常：杂合子患者色觉敏感性改变，纯合子患者色觉异常
• 黄斑营养不良：THRB剪接变异患者有记录

生育与妊娠

• 母亲RTHβ患者流产率增加
• 未受影响婴儿出生体重低、TSH受抑制

基因型 - 表型相关性

• 临床表型高度可变，从无症状到甲状腺毒症表现
• 循环游离T4、静息能量消耗或LDL胆固醇升高幅度与THRB基因型相关
• 纯合子缺失或变异患者有特殊表现

治疗补充

• TRIAC：单独或与β阻滞剂联用可控制甲状腺毒症症状，改善ADHD症状
• 抗甲状腺药物与TRIAC联用可控制甲状腺毒症心肌病
• 隔日T3给药可减少甲状腺肿体积
• 左甲状腺素治疗甲状腺功能减退需平衡恢复甲状腺功能和避免组织甲状腺毒症

不确定领域

• 产前诊断或抗甲状腺药物治疗是否必要
• 新生儿诊断和早期干预能否改善神经或行为表型
• 降脂或TRIAC治疗能否改变不良心血管结局
• 低骨密度是否增加骨折风险，抗骨吸收治疗是否有效
• 进一步评估TRIAC、L - 三碘甲状腺原氨酸治疗ADHD或其他神经心理表型的疗效
• 非公认突变热点或簇的THRB变异是否致病
• 全基因组测序在疑似病例中的应用

甲状腺激素抵抗α（RTHα）

诊断

• 全面临床评估，对比身体指标与年龄范围
• 怀疑时进行额外检查
• 满足特定标准进行 THRA 测序
• 识别 VUS 时用多种方法确定致病性
• 不推荐仅用预测算法确定致病性
• 无致病突变不确诊
• 全面临床评估：测量头围、身高、坐高和下肢长度，与同年龄人群范围比较
• 额外检查：疑似RTHα时，进行全血细胞计数、甲状腺激素、肌酸激酶、骨骼和牙齿X光等检查
• THRA测序：满足特定主要标准、次要标准组合或临床高度怀疑时进行测序
• 确定VUS致病性：测序发现VUS时，通过家系基因型 - 表型分离等方法确定
• 避免单一算法判断：不建议仅使用预测算法判断VUS致病性
• 不做确诊判断：无致病性THRA突变时，不做RTHα确诊

管理和治疗

• 诊断后试用左甲状腺素治疗
• 无副作用长期使用左甲状腺素
• 患者终身由内分泌科医生管理
• 必要时转诊其他专科
• 儿童评估生长激素状态
• 缺乏左甲状腺素剂量和治疗目标数据
• 缺乏使用三碘甲状腺原氨酸的数据
• 孕期继续左甲状腺素治疗，避免使用三碘甲状腺原氨酸
• 左甲状腺素治疗试验：诊断后进行左甲状腺素治疗试验
• 长期治疗：无副作用或耐受性问题时，长期使用左甲状腺素治疗
• 内分泌专家管理：患者终身由内分泌专家管理
• 多学科转诊：必要时转诊至神经科、神经心理科等其他专科
• 生长激素评估：儿童患者左甲状腺素治疗后重新评估生长激素状态
• 缺乏治疗建议：目前缺乏左甲状腺素剂量、治疗目标及碘塞罗宁使用的推荐
• 孕期治疗：孕期建议继续左甲状腺素治疗，避免使用碘塞罗宁

临床特征与诊断

• 临床特征高度可变，许多患者有相似表现
• 确诊需鉴定THRA致病突变
• 罕见疾病，已报道41例
• 临床特征：多系统表现，如生长发育迟缓、神经系统异常等
• 诊断：识别THRA致病突变，部分国家无法进行测序，部分病例未发现突变

管理与治疗补充

• 甲状腺激素治疗（主要是左甲状腺素）是唯一治疗方法
• 治疗反应因人而异，取决于受体缺陷严重程度、治疗时机和剂量等
• 甲状腺激素治疗（多为左甲状腺素）
• 不同患者反应不同，取决于受体缺陷严重程度、治疗时机和剂量等

不确定领域

• 诊断和评估治疗反应的最佳生物标志物未明确
• 合适的治疗目标及儿童与成人是否不同不确定
• 超生理剂量左甲状腺素治疗是否导致组织甲状腺毒症和不良结局未知
• 孕前和孕期管理缺乏信息
• 出生时诊断和治疗能否预防不良神经发育结局未知
• 诊断和评估治疗反应的最佳生物标志物未明确
• 合适的治疗目标及儿童与成人是否不同不确定
• 超生理剂量左甲状腺素治疗是否导致组织甲状腺毒症和不良结局未知
• 孕前和孕期管理缺乏信息
• 出生时诊断和治疗能否预防不良神经发育结局未知

单羧酸转运蛋白8缺乏症（MCT8缺乏症）

诊断

• 全面临床评估和体格检查
• 怀疑时检测甲状腺激素浓度
• 男性满足特定标准进行 SLC16A2 测序
• 特定情况考虑测序
• 产前怀疑时考虑测序
• 识别 VUS 时用多种方法确定致病性
• 不推荐仅用预测算法确定致病性
• 全面临床评估：确定患者是否有公认的临床表型，进行体格检查和神经系统评估
• 额外检查：疑似MCT8缺乏症时，测量血清甲状腺激素浓度
• SLC16A2测序：男性患者满足特定主要标准或特征性甲状腺功能检查及轻微发育延迟或行为异常时考虑测序；有家族史的男性胎儿可进行产前测序
• 确定VUS致病性：测序发现VUS时，通过家系基因型 - 表型分离等方法确定
• 避免单一算法判断：不建议仅使用预测算法判断VUS致病性
• 基因测序鉴定致病突变
• 测序SLC16A2基因，确定致病突变

管理和治疗

• 不推荐左甲状腺素单药治疗
• 用 TRIAC 或 DITPA 治疗并调整剂量
• 无甲状腺激素类似物时考虑左甲状腺素和丙硫氧嘧啶联合治疗
• 评估治疗风险与收益
• 患者由内分泌科和神经科医生管理
• 多学科团队讨论病例
• 评估饮食摄入，解决喂养问题
• 提供神经症状对症治疗
• 治疗胃肠道问题
• 避免单一治疗：不建议产后单独使用左甲状腺素治疗
• 药物治疗：使用TRIAC或二碘甲状腺原氨酸丙酸（DITPA）治疗，调整剂量降低血清T3浓度
• 长期治疗：无药物副作用或耐受性问题时，长期使用TRIAC或DITPA治疗
• 替代治疗：无甲状腺激素类似物时，考虑左甲状腺素和丙硫氧嘧啶（PTU）联合治疗
• 多学科管理：患者由儿科内分泌专家和神经科专家管理，多学科团队讨论病例，由病例经理监督团队结果
• 饮食评估：评估饮食摄入，必要时启动经皮肠内喂养，由营养师确保热量摄入
• 症状治疗：提供神经系统症状的经验性对症治疗，治疗胃肠道问题
• 治疗目标：增加脑内甲状腺激素作用，改善外周组织甲状腺毒症
• 治疗方法：左甲状腺素、DITPA、TRIAC等
• 尚无治疗方案能挽救神经认知表型
• 目标：增加脑内甲状腺激素作用，改善外周甲状腺毒症
• 治疗方法：左甲状腺素、DITPA、TRIAC等，TRIAC有一定疗效，神经认知反应未知

临床特征

• 神经发育延迟和外周组织甲状腺毒症
• 神经发育迟缓、外周组织甲状腺毒症

不确定领域

• 早期诊断困难
• TRIAC对神经认知结局的影响和最佳剂量未知
• TRIAC治疗降低（F）T4浓度的潜在不良反应未知
• 鉴定新变异致病性的工具有限
• 罕见女性病例的鉴定
• 诊断不及时，临床医生认知有限
• TRIAC治疗的神经认知效果和最佳剂量未知
• 降低T4浓度的潜在不良反应未知
• 确定变异致病性的工具有限
• 女性患者识别困难

甲状腺激素代谢疾病

硒蛋白缺乏症

诊断

• 测量血清 FT4、FT3、反 T3 和血浆硒浓度
• 进行下一代测序
• 分析 SECISBP2 cDNA 并评估硒蛋白表达或功能
• 测量指标：检测血清游离T4升高、游离T3正常或降低、反T3升高和血浆硒浓度降低
• 基因诊断：进行SECISBP2的下一代测序，分析cDNA以识别剪接异常事件，评估患者细胞中硒蛋白表达或功能
• 生化特征：血清FT4升高、FT3正常或降低、反T3升高、血浆硒降低
• 生化特征：FT4升高、FT3正常或降低、rT3升高、血浆硒降低

管理

• 监测儿童生长发育迟缓
• 定期磁共振成像，必要时肌肉活检
• 监测听力损失和胸主动脉瘤扩张
• 监测皮肤光敏性和男性不育
• 生长发育监测：监测儿童生长迟缓与发育延迟
• 肌肉疾病监测：定期进行磁共振成像，必要时进行肌肉活检，监测肺活量和睡眠呼吸监测以检测夜间低通气
• 其他监测：监测患者进行性感觉神经性听力损失和胸主动脉瘤样扩张，建议监测皮肤光敏性和男性不育

治疗

• 低 FT3 患者用三碘甲状腺原氨酸治疗
• 不推荐补充硒
• 考虑抗氧化治疗
• 碘塞罗宁治疗：游离T3浓度低于正常的患者使用碘塞罗宁治疗
• 避免硒补充：SECISBP2缺乏时不建议补充硒
• 抗氧化治疗：考虑使用抗氧化剂治疗以防止氧化应激诱导的组织损伤
• 治疗：L - 三碘甲状腺原氨酸改善生长，抗氧化治疗保护细胞
• 治疗：碘塞罗宁可纠正FT3，硒补充不能纠正缺陷，抗氧化治疗有保护作用

背景

• 硒蛋白合成相关基因突变导致多系统疾病
• 基因突变导致多系统疾病，特征为甲状腺功能异常和血浆硒降低

不确定领域

• 慢性氧化组织损伤是否导致其他并发症未知
• 硒补充和抗氧化治疗的效果待确定
• 慢性氧化损伤与后期并发症的关系未知
• 硒补充和抗氧化治疗的长期效果未知

碘甲状腺原氨酸脱碘酶缺陷

诊断

• 记录血清 rT3 浓度和 rT3:T3 比值
• 检测家族成员
• 证明 DIO1 基因突变
• 新突变需证明功能异常
• 指标检测：记录血清反T3浓度升高和反T3:T3比值升高，排除非甲状腺疾病
• 家族成员检测：检测其他家族成员，特别是父母
• 基因检测：证明DIO1基因突变，新突变需证明功能异常
• 仅报道3个DIO1致病突变家族
• 患者表现：循环反T3升高、rT3/T3比值高、总胆固醇升高
• 仅3个家族报道DIO1致病突变，表现为rT3升高、rT3/T3比值升高等

管理和治疗

• 缺乏相关数据
• 是否需要特殊治疗未确定
• 未提及具体管理和治疗建议
• 是否需要特定治疗未确定

不确定领域

• 与其他先天性甲状腺缺陷共存时甲状腺素替代治疗的调整
• 与其他先天性甲状腺缺陷共存时，甲状腺素替代治疗需调整

其他研究建议

• 评估TRIAC、碘塞罗宁等治疗多动症或其他神经心理表型的疗效
• 研究THRB非热点突变致疾病的可能性
• 对疑似RTHβ无TRβ突变病例考虑全基因组测序